Il dispute en 2008 sa première saison complète en F1, toujours chez Toro Rosso. Son équipier est le quadruple vainqueur du ChampCar Sébastien Bourdais. Avec la vieille STR2 légèrement modifiée, il connaît un début de saison difficile puisqu'il ne termine aucune des quatre premières courses. Mais l'arrivée de la nouvelle STR3 lui donne des ailes. Ainsi il termine cinquième sous la pluie à Monaco pour sa première course en Principauté. Au Canada, il ramène un bon point tout comme à Hockenheim. De plus, il prend peu à peu l'ascendant sur son équipier Bourdais. A partir de la fin de l'été, la Toro Rosso se montre de plus en plus performante, au grand bonheur de Vettel qui inscrit des points à chaque course. Sixième à Valence, cinquième à Spa-Francorchamps, il connaît la consécration au GP d'Italie. Ce week-end-là est marqué par la pluie incessante qui s'abat sur le autodrome de Monza. Sebastian en profite pour signer une étonnante pôle position, la première de sa jeune carrière. Cette performance étonne les observateurs, mais le meilleur est à venir. Le jour de la course, alors que la pluie ne cesse toujours pas, le jeune Allemand profite du départ donné sous la direction de la voiture de sécurité pour conserver la tête au premier virage. Ensuite, et ce à la surprise générale, sa machine lui permet de rester confortablement aux commandes de l'épreuve devant la McLaren de Kovalainen, réputée plus rapide. Dans ces conditions dantesques, Vettel ne fait pas une erreur et remporte ainsi sa première victoire en Formule 1, après seulement vingt-deux Grands Prix disputés. Il devient aussi à vingt-et-un ans, deux mois et onze jours le plus jeune vainqueur de l'Histoire de la F1. Sa fin de saison est encore marquée par de belles places d'honneur.