C'est au sein de l'écurie française Ligier (pour laquelle il avait déjà effectué des essais) qu'il débute en 1994. Dans un contexte délicat compte tenu de la forte incertitude qui entoure l'avenir de l'écurie (suite aux ennuis judiciaires du propriétaire Cyril de Rouvre, Ligier est revendu au mois de mai à Flavio Briatore), Olivier Panis s'affirme comme un très bon débutant, qui brille surtout par sa solidité et sa constance. Des qualités qu'il met à profit pour terminer à la deuxième place du GP d'Allemagne. Autre fait remarquable, il parvient à atteindre le drapeau à damier lors de 15 des 16 courses de la saison. Ironie du sort, c'est lors de son GP national à Magny-Cours qu'il connaît son unique abandon de la saison. Au débit de Panis, certains observateurs estiment néanmoins sa rapidité encore insuffisante pour rivaliser avec les meilleurs. Ainsi, lors du GP d'Europe à Jerez, il est dominé tout au long du week-end par son coéquipier d'un jour Johnny Herbert, qui découvrait la voiture. Puis, durant l'hiver, il est très loin du rythme du nouveau champion du monde Michael Schumacher, venu essayer la Ligier pour découvrir le moteur Renault. - 2e en Allemagne - 5e en Australie - 6e en Hongrie .

Panis peine à montrer la même solidité que la saison précédente et alterne le bon et le moins bon. À plusieurs reprises, il parvient à rentrer dans les points (et décroche même une nouvelle deuxième place, cette fois au GP d'Australie, malgré un moteur agonisant), mais commet également plusieurs erreurs. Il peine également à rivaliser en performances avec son coéquipier Martin Brundle, réputé proche de Tom Walkinshaw, alors directeur sportif de l'écurie. Il termine tout de même le championnat à une remarquable 8e place. Au sein d'une équipe qui semble progressivement perdre son identité française (Flavio Briatore est proche de revendre l'équipe à Tom Walkinshaw, qui ambitionne de la déménager en Angleterre), la position de Panis apparaît de plus en plus instable et ce n'est que d'extrême justesse qu'il conserve son volant pour la saison 1996. Sa 2e place en Australie constitue le summum de sa saison, 4e au Canada et en Grande-Bretagne, 5e au Japon, 6e en Espagne et en Hongrie

Son début de championnat 1996, moyen, est assombri par les incertitudes qui continuent d'accompagner l'avenir de Ligier dont l'existence même est menacée, faute d'argent et de projet de rachat cohérent (la tentative de Walkinshaw ayant échoué). Mais au GP de Monaco en mai, Olivier Panis accomplit ce qui restera la course de sa vie. Qualifié dans la seconde moitié de la grille, il livre sur une piste humide une course pleine d'attaque, déborde de nombreux concurrents (avec en point d'orgue son dépassement en force sur la Ferrari d'Eddie Irvine) et profite également de l'hécatombe parmi les favoris pour s'en aller décrocher une victoire historique, la première de l'écurie Ligier depuis 15 ans. En plus d'apporter une reconnaissance internationale à Panis, cette victoire a pour effet de relancer dans l'hexagone l'engouement autour de la F1 à la française, et de favoriser dans les mois qui suivent le projet de rachat de Ligier par Alain Prost.

1997 s'annonce comme l'année du renouveau. Ligier est devenu Prost, le quadruple champion du monde a sauvé l'équipe de la faillite. Et la JS45 est très bonne ! Panis finit dans les points en Australie et à Monaco, et monte sur le podium au Brésil et en Espagne. Au soir du Grand Prix d'Espagne, Olivier est 3eme du championnat avec 15 points ! Mais ce fantastique début de saison va être stoppé par l'éffroyable accident dont Olivier sera la victime lors du 52eme tour du Grand Prix du Canada. Le français perd le contrôle de sa monoplace et se brise les deux jambes. Il ne reviendra qu'au Luxembourg, mais ses chances de bien figurer au championnat se sont envolées.

La saison 1998 marque le vrai début de l'aventure Prost Grand Prix (comme son nom de code l'indique, la Prost JS45 n'était qu'une Ligier rebaptisée), avec la sortie de la Prost AP01 et l'arrivée du moteur Peugeot. Mais malgré les grandes ambitions de toute l'équipe, la saison tourne rapidement au fiasco puisque Panis ne parvient pas à inscrire le moindre point en raison d'une fiabilité désastreuse et d'un faible niveau de performance.

Olivier Panis a vécu encore une mauvaise saison. Deux points, c'est peu pour un garçon qui a gagné le Grand Prix de Monaco il y a trois ans. Comment l'expliquer ? Sans aucun doute par l'aspect psychologique des événements : Olivier s'est en quelque sorte refermé sur lui même au cours de la saison, le courant ne passait plus avec son équipe et a fortiori le dialogue était en pointillé. II ne s'est pas senti soutenu et il a pensé, à tort peut être, que tout tournait autour de Trulli. C'est ce qu'on lui reprochera : ne pas avoir été assez teigneux pour reprendre l'avantage dans ce domaine. Mais ce n'est pas toujours facile... Quoi qu'il en soit, dès que le départ de Trulli chez Jordan a été confirmé, Olivier a retrouvé son tonus, la confiance est revenue, il s'est senti à nouveau choyé et ses prestations s'en sont ressenties la preuve, le premier tiers du Grand Prix du Japon, sans complexe, en troisième position. Quant aux performances, il a fait jeu égal en qualifications avec Trulli, on a trop tendance à l'oublier.

Revenir en F1, après une année comme pilote essayeur (chez McLaren), n'était pas une tâche facile pour Olivier Panis. Mais, même si les 5 points inscrits ne le laissent pas apparaître, le Grenoblois a réussi son retour à la compétition. Dès les premiers tours de roues de la BAR en janvier, toute l'équipe s'était dite impressionnée par les talents de mise au point de Panis. Un atout important, sachant que la BAR ne s'est pas franchement révélée comme une monoplace sans reproches, et que son équipier n'est pas dans ce domaine une référence. En revanche, la comparaison en qualifications avec Jacques Villeneuve, dont la rapidité dans cet exercice n'est plus à démontrer, promettait d'être intéressante. Elle constitue en fait le plus grand motif de satisfaction pour Olivier Panis, qui a su faire jeu égal. Une sacrée référence. En course, il n'a commis aucune sortie de piste, le manque de compétitivité de sa voiture l'éloignant des points la plupart du temps.

L'année 2002 sera très difficile à cause d'une monoplace totalement ratée. Après 7 abandons consécutifs, Panis ne marquera que 2 points à Silverstone sous la pluie. Poussé dehors par l'arrivée chez BAR de Jenson Button, Olivier décide de partir chez Toyota.

F1 avec Toyota - 14e au Championnat, 6 points

Triste dernière saison pour le Grenoblois, auteur de quelques prestations encourageantes aux essais (huit fois dans le top dix), mais qui ne put que très rarement concrétiser le lendemain à bord d'une voiture méconnaissable. Peu d'abandons - hydraulique à Barcelone, accrochage à Monza, extincteur (!) à Silverstone - mais peu de points, aussi. Un à Monaco, un autre en Belgique et quatre aux USA, soit trois Grands Prix synonymes de véritable hécatombe. A Indy, Olivier a réalisé une prestation de toute beauté.